粘菌素是一种最后的抗生素，通常只用于耐药细菌的严重感染。这是由于其严重的肾损伤副作用，约30%的治疗患者会出现这种副作用。亥姆霍兹感染研究中心（HZI）和德国感染研究中心（DZIF）的一个研究小组现在已经能够生产出一种灭活的、无害的粘菌素，这种粘菌素只有在化学开关的帮助下才能在体内被激活。
在这种所谓的点击释放技术中，化学开关与致病细菌特异性地结合在一起。因此，给药的蒙面粘菌素在作用部位被特异性激活。研究人员希望这能减少副作用。这项研究发表在Angewandte化学国际版杂志上。
HZI化学生物系主任、DZIF研究领域“新型抗生素”的科学家Mark Brönstrup教授说：“由于耐药性的增加，越来越多的常见和耐受性良好的抗生素不再对危险的细菌病原体起作用。”
“最后的抗生素粘菌素在这种紧急情况下是一个重要的帮手。然而，它的使用与严重副作用的风险相关：它有很强的肾毒性作用，长期后果不能排除，”Brönstrup说。
粘菌素是在20世纪50年代开发出来的。由于其高肾毒性作用，在其开发后的几十年里，它不再被用于人类。然而，由于缺乏有效的抗生素，它的复活是必要的：例如，在治疗危险的医院细菌，如耐碳青霉烯的肠杆菌科或鲍曼不动杆菌。粘菌素也被列入世界卫生组织（卫生组织）的基本药物清单。
如果能够对粘菌素进行化学修饰，使其在保持其高抗生素功效的同时不再对肾脏造成损害，这将是有利的。
Brönstrup说：“这种研究方法在各种研究中得到了不同程度的成功。”“因此，在我们目前的研究中，我们选择了一种不同的方法：我们希望将粘菌素以一种隐蔽的、无害的形式通过血液输送到体内，并在病原体上的开关系统的帮助下，使它以一种有针对性的方式变得活跃。”
这种所谓的点击释放技术是基于一种化学作用原理，其中一种由两种成分组成的活性物质在化学开关的影响下分解成这两种成分，从而激活所需的药物。这项技术已经在癌症研究中使用了大约10年。
为了在他们的研究方法中使用点击释放技术，研究人员首先需要第二种成分，这种成分可以与粘菌素结合，从而使其无害，并且可以在开关的帮助下再次与活性成分分离。
为此，研究人员考虑了一种叫做反式环烯（TCO）的物质的几种化学变体，它可以在化学开关四嗪的帮助下再次从粘菌素中分离出来。研究人员对肾细胞进行了细胞培养实验，以测试用不同的TCO变体修饰的粘菌素的毒性。
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“不幸的是，tco掩盖的粘菌素比纯粘菌素毒性大得多，这最初让我们非常失望，”化学生物系研究员、该研究的第一作者Jiraborrirak Charoenpattarapreeda博士说。
“然而，我们能够通过使用天冬氨酸进一步修改TCO来解决这个问题。这将修饰粘菌素的电荷转移到负范围，在很大程度上阻止了它与肾细胞结合并产生毒性作用。”
科学家们在老鼠模型上测试了他们的点击释放概念。感染大肠杆菌的部位有两个：一个在大腿，一个在肺部。被掩盖的粘菌素通过血液给药，化学开关通过鼻腔喷雾剂吸入。这是为了确保被掩盖的粘菌素均匀地分布在全身，但开关只能附着在肺部的细菌上。
Charoenpattarapreeda解释说：“通过这种实验方法，我们想测试体内被掩盖的粘菌素是否实际上只在遇到开关成分时才有活性。”事实正是如此：肺部的细菌被杀死，炎症消退。但是大腿感染没有反应，细菌没有受到蒙面粘菌素的影响，它对那里没有影响。
Brönstrup说：“在目前的研究中，我们开发了第一个系统作用的双组分抗生素系统，通过点击释放化学物质在病原体上激活。”“这使得只在需要的地方使用高浓度粘菌素成为可能-即直接用于病原体本身。因此可以避免或减少副作用。”
研究人员希望这种方法可以帮助减少抗生素和其他药物的副作用，并使患者更能忍受它们。“不过，在我们实现这一目标之前，还需要做很多研究。这还有很长的路要走，”Brönstrup说。“但这可能是值得的。”
